有效率近80%，这款靶向药成为EGFR罕见突变肺癌克星

很多肺癌患者被确诊前都会进行基因检测，测试自己是否携带EGFR基因突变。如有，就有机会用上靶向药（EGFR-TKI）。可靶向药种类众多，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等…… 各种“替尼”患者听得头都晕了，到底哪款药更适合且更有效呢？

其实，EGFR基因突变只是所有致癌基因突变的一类，而同一EGFR基因里头还有更复杂的突变。所以，要了解自己适合哪款药，就得先做基因检测，搞明白突变的“底细”。

通常大多患者在收到报告的那一刻感受就像是阅读天书般，报告里密密麻麻地堆上了各种字母，可这内里真的把不少有关EGFR基因突变的“底细”托盘而出呢。比如，像大家已经耳熟能详的Del19、L858R，这两种突变由于比较常见[1]，顾名思义也就叫做常见突变了。不过，今天我们的主角并不是它，留待下次再聊。

除了常见突变，患者还可能看到G719X、S768I、L861Q、T790M、Ins20 这几个字母。别看念起来很拗口，它们有一个特殊身份，叫做罕见突变。之所以“罕见”，是因为它们仅占所有EGFR基因突变的10%～15%[2][3]。也就是说，100个携带EGFR基因突变的NSCLC患者中，只有10到15个为罕见突变患者。

所以，如果基因检测显示患者携带G719X、S768I、L861Q等罕见突变，这就提示患者应该选择对这些突变起作用的靶向药[4]。

不过，EGFR靶向药也确实有太多选择，科学家就期待从那么多药物中找到一款“最强选手”来治疗这群罕见突变患者。为此，科学家们进行了多次“评测”。理论上，要看靶向药的疗效好不好，通常有两个维度，即药物体外试验 和人体临床研究。

所谓的体外试验，就是在药物用于人体之前，先把药物放在含有突变的细胞液中，观察药物取得最佳效果时的浓度，其中就以IC50（半数抑制浓度）作为评估标准。什么意思呢？IC50指的是药物实现最大抑制效果50%时的浓度。说得更大白话一些，IC50数值越小，药物抑制突变的能力也就越强。 从体外试验来看，对于多种罕见突变，二代靶向药阿法替尼的IC50数值最低 [5]。

阿法替尼、厄洛替尼在不同EGFR突变细胞液中的IC50值

不仅仅是体外试验，来自人体临床试验也证实了阿法替尼对EGFR基因罕见突变的治疗效果。相比一代靶向药物而言，阿法替尼对于EGFR罕见突变的治疗效果更好。

去年来自意大利的Pilotto S教授就报告过一代靶向药治疗罕见突变的临床数据[6]，这项研究纳入了35例EGFR罕见突变的非小细胞肺癌患者，其中罕见突变大多集中在G719X和L861Q。研究发现，这些罕见突变的患者在接受一代靶向药治疗后，有效率（ORR）25.7%，中位无疾病进展生存时间（PFS）为5.19个月，中位总生存时间（OS）14.49个月。从这些数据推测，一代靶向药对罕见突变的有效率较低，也许并不是最适合治疗罕见突变的药物。

那么，二代靶向药又如何呢？在两款二代靶向药中，由于达克替尼刚上市，暂未披露更多数据，因此还是以阿法替尼为例。综合LUX-Lung 2、3 和6这三个临床数据[7]，我们发现阿法替尼治疗G719X突变的ORR将近78%(14/18)，治疗S768I和L861Q的ORR分别为100%（8/8）和56.3%（9/16）。

从以上数据来看，阿法替尼在治疗G719X、S768I、L861Q这几个罕见突变方面确实“有两下子”。而另一项来自台湾地区的研究更是直接比较了二代靶向药和一代靶向药在罕见突变的疗效差异，其中阿法替尼的中位总生存时间（OS）优于一代靶向药，尤其在G719X、S768I或L861Q的治疗上，阿法替尼更是取得了18.3个月的中位无疾病进展生存时间（PFS） [8]。

每一位患者在确诊肺癌的那一刻，都会有晴天霹雳的感觉，甚至茫然无措。幸运的是，随着医学的发展，越来越多的靶向药物涌现，将给予患者更多的希望，最关键的还是要搞明白突变类型。目前，阿法替尼已获批用于EGFR罕见突变的一线治疗。相较于一代靶向药，阿法替尼对G719X、S768I和L861Q这类罕见突变 能更显著地提高患者生存期，而且药物已经进了医保，有望让更多罕见突变患者买得起、用得上、可报销。

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参考文献：[1] Reguart and Remon. Future Oncol.2015;11:1245;

[2] Arrieta et al. LALCA 2018. Abstract 93;

[3] Shen et al. Lung Cancer. 2017;110:56.

[4] Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3), 169-81

[5] Afatinib in EGFR mutation-positive NSCLC harboring uncommon mutations: experience in ‘real-world’ clinical practice. Presented at the Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO), Xiamen, China, September 18–22, 2019

[6] Pilotto S, et al., Clin Lung Cancer. 2018 Jan;19(1):93-104.

[7] Yang et al. Lancet Oncol.2015;16:830.

[8] Shen et al.Lung Cancer.2017;110:56.

相对与绝对IC50

相对与绝对IC50

相对IC和绝对IC50之间的差异

下图（来自有关IC50值的较长文章）显示了可以通过两种方式定义IC50的情况。

显然，单个值无法汇总这样的曲线。您至少需要两个值，一个用于量化曲线的中间值（药物的效力），另一个用于量化曲线的降低（药物的最大效应）。

曲线的中间，IC50，可能是模棱两可的，有时以两种替代方式定义：

相对IC50

这是迄今为止最常见的定义，通常是人们所说的“IC50”。它是将曲线降低到曲线顶部和底部平台之间的中间点所需的浓度。这个定义是激动剂和拮抗剂相互作用的经典药理学分析的基础。通过适当考虑生物系统和相互作用配体的浓度，通常可以从以这种方式定义的IC50值得出估计的Kd值。

除非数据正态化为从 0 到 100，否则相对 IC50不是对应于右侧 Y 轴上 50% 的值。

绝对IC50

在空白值和NS值之间引起响应的浓度有时称为绝对IC50，水平虚线显示如何定义100%和0%，然后定义50%。这个术语并不完全标准。由于该值不能量化药物的效力，因此国际药理学联合会受体命名委员会的作者认为绝对IC50（和该术语）的概念在大多数情况下都没有用（R. Neubig，个人通信）。这个术语不是很标准，而且有点误导，因为“绝对EC50”没有什么绝对的。

该概念（但不是术语“绝对IC50”）用于量化减缓细胞生长的药物。缩写GI50用于我们在这里所说的绝对IC50。正是这种浓度导致细胞生长抑制50%。

环境保护署（EPA）也使用它来评估内分泌干扰物（附录A）。该文件使用术语IC50来指代绝对IC50，术语EC50来指代相对IC50。它不使用术语“相对”和“绝对”。

绝对IC50要求抑制剂将结合或反应降至50%以下。如果抑制剂仅将反应降低到（例如）60%，则曲线永远不会越过Y=50%线，因此绝对IC50是不确定的。

相对IC50和绝对IC50何时相同？

当曲线下降到 Y 值 0 时，相对和绝对 IC50 值相同。在许多情况下，您有可靠的控制数据来定义 0。在其他情况下，0 以逻辑方式定义。对于Y是细胞生长速率的实验，那么如果你完全抑制细胞生长，Y将为0。在这些类型的实验中，Y值为最大值50%的浓度称为GI50，对于生长抑制为50%。如果高浓度的药物完全阻止细胞生长，则GI50的值与相对IC50相同，与绝对IC50相同。

拟合剂量-反应曲线以找到绝对IC50

如果您发现绝对IC50的概念对您的工作有用，那么拟合曲线来确定它并不难。本 EPA 文档的附录 A 给出了所需的方程式（我已经概括了一点，所以不要求数据已经正态化）。

50=（顶部+基线）/2

Y= 底部 + （上-下）/（1+10^（（对数绝对值IC50-X）*HillSlope + log（（上-下）/（五十下）-1）））

请注意参数底部和基线之间的区别。底部是曲线本身底部平台的 Y 值。基线是定义0%的Y值 - 标准药物的最大抑制。您肯定希望将基线限制为基于控制的常量值。您可能还想约束顶部。

如果您已经对数据进行了正态化，因此曲线从 100 开始，基线为 0，则可以简化公式：

Y= Bottom + (100-Bottom)/(1+10^((LogAbsoluteIC50-X)*HillSlope + log((100-Bottom)/(50-Bottom)-1)))

下载带有示例数据的使用两种形式的公式的Prism文件。当将数据拟合到第一个公式时，不要忘记将“基线”和“顶部”约束为控制确定的适当值。此外，此文件还包含另一个图表，其中数据已标准化为从0到100%运行。这些数据符合一个更简单的公式，其中基线设置为等于零，顶部设置为等于100。这些都是硬连接到方程中的，因此您不必记住将这两个参数约束为常量值。

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