2019 ASH｜王建祥教授点评：Ivosidenib联合AZA治疗新诊断AML可以获得深度缓解
第61届美国血液学会（ASH）年会
随着二代测序技术（NGS）和多参数流式细胞术在临床的应用，急性髓性白血病（AML）的基因突变谱系得以阐释，近年来，针对突变基因的靶向药物的临床试验相继展开，部分已被批准。2019年第61届美国血液学会（ASH）上一项研究结果表明，Ivosidenib联合AZA治疗不适合强化化疗的IDH1突变的新诊断AML患者，可以获得深度缓解（较高的IDH1突变清除率和可测量的残留病（MRD）阴性率）。 对此，【医脉通】第一时间邀请了中国医学科学院血液病医院的王建祥教授对该项研究进行点评。
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专家介绍
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研究背景
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据报道，在急性髓性白血病的患者中，异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的体细胞突变率为6%~10％。Ivosidenib（IVO；AG-120）是一种口服、强效、针对IDH1基因突变的靶向抑制剂（mIDH1），已获批用于治疗mIDH1复发/难治性AML，以及新诊断（ND）不适合 强化化疗 （non-IC）的AML成人患者。 我们在此报告一项正在进行的，对新诊断不适合强化化疗的AML患者的1b/2期研究中1b期接受IVO+阿扎胞苷（AZA）治疗的患者，其纵向样本的遗传突变分析和多参数流式细胞术（MFC）分析的结果[1] 。
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研究方法
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患者接受IVO联合AZA治疗。具体用法为IVO 500 mg，口服，每日一次，连续治疗，AZA 75 mg/m2皮下注射，第1~7天，每28天为一周期。该研究的次要疗效终点为完全缓解（CR）+部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率，CRh定义为绝对中性粒细胞计数> 0.5×109/L且血小板> 50×109/L的CR。
对基线和纵向骨髓（BMMC）和外周血单个核细胞（PBMC）的基因组DNA进行分子学研究。利用ACE扩增肿瘤Panel通过靶向二代测序对20/23（14例 CR/CRh）患者进行共现突变谱分析，1400个基因的整个编码区域的平均靶标覆盖率为500倍（检测限2％）。对23/23(16例 CR/CRh)患者的mIDH1变异等位基因频率（VAF）也进行了高灵敏度的BEAMing数字PCR检测（检测限0.02-0.04%）。对14/23(12例CR/CRh)患者的骨髓标本进行集中多参数流式细胞术检测（检测限1%）。采用Fisher精确检验(双侧检验)进行统计学分析。
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研究结果
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截至2019年2月，共23名患者接受了IVO+AZA治疗（男性11名；中位年龄76岁[范围61-88岁]）。中位治疗持续时间15.1个月；至数据截止，仍有10名患者接受治疗。总缓解率为78％（18/23）：CR 61％（14/23） ，血液学或血小板恢复不完全的CR为9%（2/23），形态学无白血病状态为9％（2/23）。CR+CRh率为70％（16/23） 。在研究开始时，前3位最常见的共突变基因是RUNX1（7/20，35％），SRSF2（7/20，35％）和DNMT3A（4/20，20％）。
由于样本量小，在基线确定的基因或通路与临床反应或耐药性无统计学关系。有趣的是，在通常预后较差的，或接受IVO单药治疗未获得CR/CRh的ND AML患者中获得了CR/CRh：3/3患者为预后不良细胞核型（细胞遗传学），1/2患者含有TP53突变，3/5患者存在RTK通路（KRAS, NRAS, PTPN11）突变。下表1中总结了mIDH1的纵向突变清除率和CR/CRh和非CR/CRh患者中最常见的基线共突变。
表1.通过突变清除和流式细胞术对使用IVO+AZA联合治疗的ND AML患者样本进行MRD状态评估
获得CR/CRh的患者中，经NGS检测，13/14（93％）的患者在BMMCs中获得IDH1突变清除（MC）。经数字PCR检测，11/16（69%）的患者在BMMCs中获得IDH1-MC 。
应用更敏感的数字PCR分析mIDH1，在BMMC和PBMC中观察到的mIDH1 VAF具有很强的一致性（皮尔逊相关系数[r] = 0.919），12/16 (75%)的CR/CRh患者在PBMC中达到MC，11/12 (92%) 的患者在BMMC和PBMC中均达到MC 。IDH1-MC率高于之前报道的单药IVO治疗的不适合强化化疗的ND AML患者 [2]。
同样，在NGS可用基线共突变数据的CR/CRh 患者中，除通常 与克隆造血相关的“DTA”（DNMT3A/TET2/ASXL1）基因突变外，所有突变均在11/14 （79%）患者中被清除。 相比之下， 2/5（40％）CR/CRh 患者中的“DTA”基因突变被清除。 通过MFC对此缓解深度进行正交分析发现，10/12 （83%）CR/CRh患者获得MRD阴性。
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结论
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IVO 联合AZA治疗不适合强化化疗的新诊断AML，可获得较高的临床分子学缓解率。 此1b期研究中MC、临床反应和流式细胞术检测的MRD三者之间密切相关，为进一步研究单基因mIDH1 VAF，其作为IVO+AZA治疗mIDH1 AML患者监测反应的生物标志物提供了依据。此外，BMMC和PBMC之间mIDH1 VAF的高度一致性表明，外周血可以作为监测这些患者中mIDH1 VAF的替代组织。
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专家点评
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MRD 监测在AML 预后分层及指导临床治疗方面有着重要的作用。目前MRD的检测方法，包括MFC， PCR和NGS。MFC是细胞水平的检测，PCR和NGS是分子水平的检测[3,4]。多项回顾性研究显示，治疗后MRD阴性以及基因突变清除率高的患者，其生存期更长 。对于AML患者的治疗，现在已经进入个体化、精准化治疗层面，我们要善于利用先进的检测方法，对病人进行更为详细的划分，以达到最恰当的治疗。
值得关注的是，IDH1突变对成人AML预后存在一定的影响，同时受其他分子生物学的影响。令人欣慰的是IVO为首个IDH1抑制剂，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准IVO用于治疗携带IDH1突变的R/R 和新诊断AML患者。本次ASH会议上报道的1b期临床试验结果提示，IVO 联合AZA可使AML患者的IDH1突变清除率和MRD阴性率提升，其IDH1突变和MRD的清除更加彻底。因此能提供更深度的缓解，进而转化成缓解优势及生存优势。 此研究中样本量较小，其疗效尚需更多数据来进一步验证。
目前，一项IVO+AZA vs 安慰剂+ AZA 的随机双盲Ⅲ期临床研究（AGILE, NCT03173248）正在进行中。中国已有17家临床试验中心参与了此项研究（表2）。我们非常期待 AGILE 的研究结果，希望 Ivosidenib 在国内早日上市，惠及更多的中国患者。
表2 17家临床试验中心名单
上手海贝自研DAC旗舰音乐播放器R8 II 国产音乐播放器的又一代表作
大概半个月前，当时手上的这台海贝R8 II已经体验了有一阵子，三耳君开玩笑地问到海贝的市场部负责人，“R8 II到底算是海贝的新旗舰么？”，得到的答复当然是肯定的，不过对方更特意解释，“R8 II是R系列的旗舰，而RS8则是RS系列的旗舰”。这句玩笑一方面包含着几分真正的询问，毕竟12998的售价在如今的市场中甚至都显得不那么“旗舰”，另一方面，海贝曾经有解释过RS系列的S代表着Seek（探索）、Splendid（卓越）以及Sound（对声音的追求），可这些S如今在R8 II当中却都有体现，是海贝卷起来连自己都不放过，还是RS系列还将有更多的大招？以下从这台R系列最新旗舰R8 II慢慢讲起。
体现在每个细节的升级
时隔近三年才正式换代的R系列旗舰，R8 II几乎在内外每个细节都有了全新的提升。过往我们对比“国砖”和“洋砖”时，硬件性能向来不落下风，但包装和外观设计等方面却总是有所落后，但R8 II的出现显然有着要将这些差距都抹平的意思。
外观设计原本并非海贝的强项，但半年前 R6 PRO II 的推出至今惊艳，如今的R8 II已是第三代的家族式设计，采用不对称双曲线的机身设计。官方提供流光银、普鲁士兰和波尔多红三种颜色可选，三耳君拿在手上的则是波尔多红。
近几年高端随身听把贵金属都玩了个遍，海贝这次又带来了新玩法，不锈钢和ALCNTARA材料的混搭。316LVM医疗级不锈钢有着出色的材料强度和抗腐蚀性能，意大利ALCANTARA（注意是ALCANTARA官方出品）则有着兼顾防滑和细腻手感的体验，整机的切割加工和表面处理的细腻度比起旧作有了长足的的进步。
系统运作的流畅性方面，海贝从未让三耳君失望，除了优化出色的Hiby OS以外，11mm制程的高通骁龙665配合8+256的配置，不论是播放Hi-Res高规格文件还是通过第三方App串流播放音乐都相当畅快。不仅如此，R8 II更配备了高达12000毫安时的电池和纯铜电池散热框架，加上5.9寸的1080P带疏油层触摸屏，相信会有R8 II用户在机器上玩起游戏~
音频方面，海贝的DARWIN达尔文 D/A架构我们已经不陌生，简单而言，但对比前两代的DARWIN达尔文架构，R8 II当中Darwin-MPA（Multi-phased PWM Array/多相位PWM阵列）又有了不同的设计思路。
与前代产品当中的Darwin架构相近的是Darwin-MPA延续了此前的柔性设计，可调纯FIR滤波器、谐波控制器、NOS/OS切换、DSD直通等功能融合进整体架构当中，从而实现音频链路全流程自主可控。另外，因应内部调制器的的适配将输入信号超采样至128FS，滤波器全部使用FIR设计，其中第一级滤波器为1024阶。另一方面，对比DARWIN-R2R最大的区别是修改了后级模拟转换的部分，采用16路电流型DAC配合后级I/V转换和LPF低通滤波的设计，并且对应FPGA来做调整和适应。至于格式支持方面，用户只需要准备好自己的音乐资源，R8 II支持最高DSD 1024和PCM 32Bit/1536kHz的解码，MQA格式16X全展开也不在话下。
输出方面，R8 II提供A类和AB类两套耳放线路可自由切换，还有Turbo模式可以将耳放部分供电电压从默认的±6V提高至±7.5V，官方提供的指标显示机器在32欧姆负载时平衡和单端的峰值输出达到710mW和225mW。
至于那些电源部分和电路上的发烧设计和补品级用料，过往大家常在台式设备上才能见到的运用如今在高端随身听中已经屡见不鲜，R8 II当中我们就能看到，数字部分的两颗音频专用的低相位噪声低抖动晶振，模拟部分的2颗ADA4625-2驱动运放和16颗定制晶体管，以及4颗ELNA电容和28颗高密度大容量的钽电容等补品元件，还有数字、解码、前级、输出思路独立供电的设计。
体验以“厅”为名的校声理念
三耳君向来不主张“唯芯论”“唯架构论”，不管是使用IC还是R2R、FPGA自编程或者各式自研架构解码的方案，其实从解码到最后耳朵听到声音之间总有着许多影响声音的环节，只不过DARWIN架构的特别之处在于柔性设计带来的自由度，可以在最初的数字信号处理开始到整个数/模转换都可自主调整。正因如此，三耳君并不好区分，听到的R8 II的声音表现，到底是更取决于其独特的解码架构抑或其发烧的电路设计，但总的来说，海贝做出了跟此前机型均不一样，有着另一种理解的音乐体验。
与同门的R8一代与RS8相比，R8 II的声音反而变得不容易让人一耳朵感觉深刻和惊艳。R8一代更强调能量和瞬态的呈现，RS8则素质感更为突出，有着宽广而且更为华丽的声音特性，而以“随身厅”为名的R8 II却变得相对内敛。然而，只要静下来多感受一会儿，不难清楚感受到这款机型的声音密度较旧作有了显著提高，而且即便是播放标准16Bit/44.1kHz CD规格的文件都能有良好的声音感，由此也让声音有着稳定扎实的声像构建。另一方面，从三频的特性来说，R8 II并没有突出某一频段的能量感，低频有不俗的下潜深度，但速度感不突出，更注重氛围的铺垫；中频厚度适中，亲和力良好；高频段则有略微明显的亮化，由此让乐器的质感更为凸显，也有利于塑造出更明亮的空间感，在充足的声音密度供给下，这种调教倒是显得讨好，而且不会明显影响耐听度。
体现设计思路有所变化的还有对高灵敏度耳塞的兼容性，比起过往的旗舰机型更为友好，控制力和细腻度都有保证。回看海贝公开的指标，才发现单端和平衡口的功率比起R8一代和RS8都有所减低，分别为710mW@32Ω和225@32Ω。在三耳君看来这是更为“务实”的变化，HiFi设备追求充裕的余量是理所当然，但其实就三耳君的使用习惯而言，几乎未曾考虑用随身听驱动门槛高的大耳机，更何况考虑到耳机的聆听距离/声压，个人会更倾向优先做好运行续航和常用耳塞的兼容性，因此R8 II此般调整是三耳君认可的。
以下，再通过具体的器材搭配和音乐作分享。默认状态为三耳君习惯使用的甲类放大模式，搭配耳塞时Turbo模式关闭，中增益或小增益。
首先搭配的是定位专业监听的WESTONE AUDIO旗舰MACH 80，三分频8动铁单元的MACH 80有着良好的音色和细节还原能力，66Ω的阻抗和104dB灵敏度对前端输出能力有一定要求。
搭配播放的是Apple Music平台上英国摇滚名团Dire Straits经典专辑Brothers In Arms的1996年Remaster版本。以专辑中传唱度最高的最有Money for Nothing为例，一曲下来就会发现这是一套很适合摇滚，尤其是这种早期模拟录混而且音色古早的摇滚录音，扎实有刚劲。Mark Knopfler的吉他结像清晰有穿透力，Pick Withers的鼓声回放很有真实乐器的质感，有恰到好处的力度又能兼具细节表现。Mark的人声与和音也非常协调，整首曲子的回放很符合作品应有的原始而直接的摇滚律动，而且又有着良好的音乐宽松度。
高端随身听怎能少了与高端动圈耳塞的搭配，这次选来的是DITA的旗舰动圈耳塞PERPETUA，采用12mm的PPT-D单元，阻抗为20Ω，灵敏度为108dB，是一款有着典雅气质的耳塞。
一副好听但不容易搭的耳塞，一张好听但不容易播的专辑，选来这套搭配播放的是Hans Zimmer的The World Of Hans Zimmer，一张Live录音的大编制电影配乐Live，Apple Music平台的无损版本。不论是音响还是耳机系统，要播出气势感都并非依赖大声压，就是一颗单动圈正常的音量下，PPT也能让人感受到大乐团与别不同的气势。几首气势铺排逐层推进堆叠的曲目中，这套组合少了几分几分大开大合的威猛，但能给到层次清晰的场面控制能力，层次感宽松且有序。群奏的段落中，整体声音具备良好的厚实度，同时电吉他和三角铁等高频乐器表现得光亮明快，在没有破坏衔接顺畅感的情况下，让专辑的情绪张力更为丰富。
另一个高端耳塞类型的搭配，选来Empire ears Raven（渡鸦），一款2动圈5动铁4静电1骨传导组成的混合架构旗舰耳塞，2Ω阻抗，灵敏度108.1dB，是近期面世的一款整体素质强悍而且音乐性良好的一款新作。
面对一台号称为“随身音乐厅”的播放器，还有一条素质强大的耳塞，三耳君特意选来了近期常听的一张马勒第六号交响曲，指挥林大叶与深圳交响乐团在星海音乐厅的现场录音，由星海音乐厅杨震老师的团队进行录音混音及母版处理，这次选用的为官方发行的DSD文件，用海贝音乐App中播放。
这同样是一张既精彩又难播的唱片，跌宕起伏的激情与震撼充斥整篇乐章，在前端出色解析力和控制力支持下，Raven的回放展现出了强悍的分离度和瞬态把控能力。弦乐的延绵饱满、铜管的温暖灿烂、定音鼓分量十足的震慑力，各个声部都有着流畅而且各有闪光的表现，作品显然是演录俱佳，这套组合也展现了出色的功架。
至于“厅”的描绘，通过这套器材和这张张片，尽管只是耳塞式有着头中效应的聆听系统，也依然能够感受到星海音乐厅出色的声学条件，频响均匀，混响平均，回放中背景宁静度出色，声像的呈现清晰有凝聚力，氛围感也有不错的铺垫。然而，对于现场录音和古典录音的回放而言，这般表现无疑已算得上高分，三耳君还希望整体的场面感可以更为开扬，尤其是播放这类气势浩大的录音，难免会希望更有壮阔感。话虽如此，R8 II的DARWIN-MPA架构有足够自主调整空间，说不定此意见被接纳后，下一版固件就优化提升了呢？
前文提到R8 II的耳放部分比起过往更加理性务实，更严谨地形容并不是说R8 II不能驱动头戴耳机，只是从特性来说这款机器更能搭配如今普遍低阻抗设计的高端耳塞。作为兼容性测试，三耳君还用R8 II搭配过索尼MV1、MEZE EMPYREAN以及森海塞尔HD660 S2三种特性各异的头戴耳机。其实不论使用A类抑或AB类放大，只要开启Turbo模式令摆压提高，R8 II也能将这些头戴耳机支撑起及格的声音骨架和能量感，对标台式系统不现实，但聆听常见非严苛要求的录音都不易露出短板，毕竟轻便灵活也是听音乐的加分项~
此外，海贝播放器作为数字转盘也是三耳君经常推荐的玩法，HiBy OS的DTA技术可以从系统底层绕开SRC问题（非整数倍采样率转换），即便是采用第三方App或USB Audio输出也能做到Bit Perfect原码率输出。对比常见的电脑和平板等非专用设备，海贝机器在系统优化和电源等电路设计方面有着天然的优势。在过去的多场演示会中，R8和RS8等机型都是三耳君常用的数字转盘，近期更在一场客串分享的千万级系统分享会中一度使用R8 II进行了一番Debug。尤其推荐手上还有台式DAC设备的玩家尝试，分分钟可以省下一台台式转盘的投入。
作为扩展应用，当然还可以使用R8 II的Line-Out输出，或者用上内置的音控兼顾前级之用。在三耳工作室的有源监听音箱和SPL监听功放的反馈中，不仅同样有着前文谈及新DARWIN架构声音明亮和密度较高的特点，而且在声音干净度、动态瞬态的展现能力以及分离度等基本功方面也交足功课。通过横屏模式和Docking底座的搭配，再配合HibyCast由手机或平板设备遥控，可以让R8 II方便地融入到台式系统当中。
海贝的全新里程碑
在本文动笔前，三耳君特意到海贝的官方网页查阅相关资料，当看到产品列表的页面时，难免让人感叹原来海贝的这棵科技树已经长得如此茂盛。与常见机海战术不同的是，海贝如今不仅在多个产品类别都有布局，而且凭借较高的技术自主化程度带来了产品特性各异的好作品。
回顾开篇所言，尽管海贝方面对 R8 II 是品牌旗舰的说法有所保留，但综合全新DARWIN架构的进步，以外观、工艺和定价的诚意，有着品牌里程碑意义的R8 II无疑是现阶段最值得推荐的海贝高端机型，也期望OS定制和解码架构都为自主研发的优势还能为R8 II带来更多用户喜闻乐见的升级！
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