T细胞耗竭的“核心”
肿瘤和病毒的长期刺激诱导T细胞耗竭,核心还是转录因子的改变(今天介绍其中8种)。
1. BATF
作为AP-1家族因子,BATF能控制多种Th细胞的分化,包括Th2、Th9、Th17和滤泡性Th细胞等,对CD8+ T细胞的早期活化至关重要。但它对T细胞衰竭的具体作用结果呈现一种矛盾性。
例如:
PD-1在T细胞耗竭时会上调BATF表达,沉默BATF表达则能够增强T细胞释放细胞因子的能力;
在BATF编辑的CAR-T细胞中,IL-2和IFN-γ的生产数量显著增加;
BATF的缺失会减少IFN-γ产生和细胞增殖;
BATF和IRF4合作对抗肿瘤浸润CAR-T细胞的衰竭。
Cancer Cell. 2022 Oct
目前认为,BATF是通过上调相当一部分人类T细胞衰竭相关基因的表达,来限制CAR-T细胞功能和驱动衰竭。
Cancer Cell. 2022 Oct
(1)敲除BATF可挽救CAR-T细胞衰竭。
据研究,BATF和IRF4可以形成复合物结合AP-1-IRF4复合元素(AICEs)。基因本体论(GO)分析显示,BATF和IRF4编辑上调T细胞激活相关通路富集基因。
敲除BATF和IRF4的结果显示:
在CAR-T细胞耗竭模型中,敲除BATF和IRF4的CAR-T细胞在多轮肿瘤细胞攻击下,其肿瘤溶解能力和增殖能力依然保持增强状态。
尽管IRF4或BATF的缺失提高了CAR-T细胞的抗肿瘤活性,但只有BATF编辑的CAR-T细胞的表达谱降低了衰竭水平。
Cancer Cell. 2022 Oct 7:S1535-6108(22)00442-1.
(2)BATF编辑增强CAR-T细胞在体内对抗实体瘤的效力。
无论是哪种给药途径,BATF敲除的CAR-T细胞在体内都具有良好和持久 的抗肿瘤功效。面对实体瘤,
BATF编辑的肿瘤浸润CAR-T细胞数量明显增加;
IFN-γ和MK167信号增多;
小鼠模型中的肿瘤大小也得到较好控制;
外周血中hCD3+ T细胞比例相似;
第一次注射CAR-T细胞后进行肿瘤再接种,第35天后肿瘤再次完全消除。
Cancer Cell. 2022 Oct 7:S1535-6108(22)00442-1.
(3)BATF对CAR-T细胞的具体影响。
过表达BATF会降低CAR-T细胞对肿瘤细胞的溶解能力(tumor lysis),负调控CAR-T细胞功能。
Cancer Cell. 2022 Oct 7:S1535-6108(22)00442-1.
缺失BATF则显著增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的溶解能力。此种影响不受到CAR或共刺激域的特异性调控。
Cancer Cell. 2022 Oct 7:S1535-6108(22)00442-1.
上述能力改变随E:T比值的降低 和治疗肿瘤细胞次数的增加而显著。高E:T比的情况下敲除BATF对CAR-T功能无改善。BATF缺失的CAR-T细胞在PD-L1过表达CDX模型中表达出同样的功能。Cancer Cell. 2022 Oct 7:S1535-6108(22)00442-1.(4)BATF正调控T细胞增殖,影响CAR-T细胞亚型分化。 BATF在效应T细胞形成中发挥关键作用:与M28Z CAR-T细胞相比,M28Z- BOE模型中效应细胞比例更高,尤其是在新鲜CAR-T细胞和高E:T比CAR-T细胞中,M28Z- BKO的效应细胞数量最低;BATF编辑增加了中央记忆CAR-T细胞的比例:M28Z-BKO中记忆T细胞标记物TCF1和IL-7RA的表达也增加。Cancer Cell. 2022 Oct 7:S1535-6108(22)00442-1.M28Z-BKO小鼠中:TILs和PB中都有更多的中央记忆T细胞;M28Z-BOE小鼠中:终分化效应T(Teff)细胞的比例增加。这证明:BATF直接结合并调节效应基因和记忆相关基因的表达,降低效应T细胞比例,可使T细胞更多的向中央记忆T细胞分化,从而提高肿瘤杀伤能力。 2. c-Jun c-Jun也是典型AP-1因子。AP-1-bZIP和bZIP-IRF结合基序在耗尽的CAR-T细胞中的富集是最显著的,不过BATF和IRF4转录因子的相对水平高于c-Jun。Nature. 2019 Dec;576(7786):293-300.表达c-Jun的CAR-T的扩增能力增强,杀伤能力增强,减少其末端分化。过表达c-Jun可抵抗T细胞衰竭。c-Jun过表达增加了耗竭CAR-T细胞中CD4+和CD8+亚群中干细胞记忆和中枢记忆T细胞和效应记忆T细胞的比例。c-Jun过表达在耗尽的T细胞中功能上更显着,这些T细胞表达更高水平的免疫调节bZIP和IRF转录因子。Nature. 2019 Dec;576(7786):293-300.其分子机制为:过量的AP-1-IRF复合物驱动耗竭转录程序,而c-Jun过表达通过减少和/或取代染色质中的AP-1i复合物来防止细胞耗竭。3. NR4A NR4A1在耐受性T细胞 中以高水平稳定表达。NR4A1的缺失可防止由肿瘤和病毒感染引起的T细胞耗竭。NR4A1的过表达抑制效应T细胞分化,而NR4A1缺失可降低T细胞耐受性并增强其效应功能,并增强了对肿瘤和慢性病毒的免疫力。病毒感染的脾脏中:NR4A1缺陷的CD8+T细胞数量、PD-1表达和TIM-3表达均低于野生型细胞;IFNγ、CD107A和Ki-67在GP33Nr4a1中的表达显著增强。机制上:NR4A1优先募集到转录因子AP-1的结合位点,在此处通过抑制AP-1功能来抑制效应基因表达。NR4A1结合还促进赖氨酸组蛋白乙酰化,导致耐受相关基因的激活。以NR4A1为中心的转录模块的集成网络分析Nature. 2019 Mar;567(7749):525-529.4. TOX TOX 由T细胞受体的高抗原刺激诱导,并与小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒和人类丙型肝炎病毒慢性感染期间存在耗尽的表型相关。TOX表达诱导功能失调的表型并限制T细胞效应功能: 去除其DNA结合结构域可降低PD-1在mRNA和蛋白质水平上的表达,增加细胞因子的产生并导致更具多功能的T细胞表型;TOX缺失的T细胞最初会增加其细胞毒性效应,容易引起免疫反应,但其数量会逐渐大幅下降。其初始表达水平取决于抗原剂量;在表型上,TOX与P14和整体CD8+ T细胞中的PD-1表达相关。抗原特异性T细胞中TOX表达增加与PD-1表达水平一致;但T细胞仅在促进T细胞功能障碍的条件下依赖于TOX维持扩增与分化。5. IRF4 IRF4是一种TCR信号敏感的转录因子,通过将合成代谢、克隆群体扩增、效应T细胞分化联系起来,在急性CD8+T细胞反应中发挥重要作用。大量IRF4的表达是耗竭的T细胞的一个特征。IRF4参与了T细胞衰竭的多个方面,包括抑制性受体表达、细胞因子分泌受损和合成代谢的抑制。当IRF4低水平表达时,合成代谢的整体增加, IFN-γ的分泌部分恢复。IRF4与BATF和NFAT共同作用,促进Pdcd1转录,产生PD-1。与IRF4和BATF共同作用时,促进NFATc1的短亚型NFATc1/aA在耗竭T细胞中上调,表明NFATc1而不是NFATc2是参与耗竭的主要NFAT家族成员。NFATc1在肿瘤浸润性T细胞中高表达,并在急性感染中驱动细胞毒性T细胞分化中发挥关键作用。IRF4、BATF和NFAT参与了一个自我强化的转录回路,建立了慢性感染期间促进T细胞耗竭的转录网络。IRF4、BATF和NFAT转录因子三联体直接结合并抑制了编码TCF1的Tcf7的表达,而TCF1在长期记忆T细胞的建立中起着关键作用。TCF1在终末分化和耗竭的T细胞中被下调,在慢性感染期间,它的表达在记忆样T细胞中被保留,并且是维持其增殖潜能所必需的。在慢性感染期间,TCF1在记忆样T细胞中被保留,是维持其增殖潜能所必需的。6. NFAT NFAT是 TCR激活诱发T细胞的重要转录因子,T细胞受体激活荧光素酶报告基因法也是以检测NFAT激活为内在机制。NFAT家族有多个成员,NFAT1-NFAT4(也称为NFATc1-NFATc4)受Ca2+ -calcineurin调控,其中NFAT1、NFAT2和NFAT4在免疫系统细胞中表达,在T细胞发育和功能中发挥重要作用。NFAT蛋白与Fos-Jun(AP-1)转录因子相互作用,形成协同的NFAT:AP-1复合物,这对诱导细胞因子基因和其他激活相关基因至关重要。NFAT在回文kb样序列元件(palindromic kB-like)上形成二聚体,并可以作为单体结合DNA;它还与FOXP3形成协同复合物,这是T细胞调节功能的核心转录因子。参与多个转录复合物的能力使NFAT能够根据其被激活的细胞类型和信号环境,参与不同的转录程序。除了参与T细胞激活之外,NFAT也是免疫检查点分子表达所必需的转录因子,此时NFAT不结合AP-1.7. T-bet和EOMES(Eomesodermin) 急性感染期间,T-bet与效应T细胞亚群有关,而Eomes与记忆T细胞的形成有关。T-bet的作用主要发生在效应T细胞中,除了促进记忆和效应基因调控,T-bet还作为PD-1和其他免疫抑制受体的转录抑制因子。在耗竭T细胞(Tex)中,T-bet和Eomes的功能与在记忆T细胞不同。Tex是一个异质性群体,耗竭的严重程度与Eomes的表达有关,这表明高Eomes的表达可能正向调节耗竭。此外,尽管T-bet和Eomes在Texs中起着明显相反的作用,但大多数TEXs共表达这两种转录因子。在一个四个阶段的发育研究中,包括静止的非增殖祖细胞(TEXprog1)、激活的祖细胞(TEXprog2)、具有一定效应活性和迁移能力的中间群体(TEXint),以及细胞毒性稍强但现在是非循环的末端群体(TEXterm)。值得注意的是,Eomes由罕见的TEXprog1表达,但在TEXprog2和TEXint中下调,仅在TEXterm中反弹到高表达。相比之下,T-bet在祖细胞亚群中较低,但在TEXint群体中有所增加,然后终末期再次丢失。转录因子的活性可以通过多种机制进行调控,包括但不限于亚细胞定位。转录因子定位的中断或控制核运输的调控信号通路和/或核输入通路的扰动是人类癌症和遗传疾病的共同特征。最近,我们发现T-bet和Eomes都可以定位于人类CD8 T细胞亚群的不同亚细胞隔间。此外,T-bet的核定位是由TCR激活驱动的,而不是Eomes,这意味着调控这些转录因子的核输入的信号机制可能具有功能后果。因为TEXs同时表达T-bet和Eomes,但这些转录因子的功能似乎与TMEMs不同,所以T-bet和/或Eomes的亚细胞定位可能有助于不同的T细胞状态的发育。8. TCF1 TCF1由TCF7编码,Tcf1于1991年被克隆为一个T淋巴细胞特异性转录本,其中包含一个dna结合的高迁移率组(HMG)盒,是典型的Wnt信号通路的关键转录因子。Wnt信号通路在进化上是保守的,并调节各种基本过程,如发育、细胞命运规范和组织稳态的维持。表达于前体耗竭T细胞(此群细胞维持干性),在终末耗竭T细胞则不表达。 参考资料:Zhang X, Zhang C, Qiao M, Cheng C, Tang N, Lu S, Sun W, Xu B, Cao Y, Wei X, Wang Y, Han W, Wang H. Depletion of BATF in CAR-T cells enhances antitumor activity by inducing resistance against exhaustion and formation of central memory cells. Cancer Cell. 2022 Oct 7:S1535-6108(22)00442-1. doi: 10.1016/j.ccell.2022.09.013. Epub ahead of print. PMID: 36240777.
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郝尚乾
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2
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H3JN17
杜涛涛
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鲁三江
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4
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博爱县博瑞特钢制品有限公司
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HHK128
申根群
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河南正茂科技有限公司
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陈莲
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HF9260
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H0HD36
贺鹏宇
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HYK306
李艳
2021/7/31
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HBB678
买吉礼
2021/6/30
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HRG333
丁庆智
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HJ6556
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H9KH12
秦东
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孙火山
2020/3/31
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HJ3337
胡孝忠
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22
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HJC158
博爱县金城乡卫生院
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23
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HL6540
李永恒
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HNC777
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HQV688
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HWD219
皇甫海燕
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H3978E
闪文礼
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H3R890
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HQG618
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H7HM28
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HK5822
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HV6218
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34
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HG6913
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HWJ129
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HLW838
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HZZ848
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HM8500
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H39B39
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H9DJ66
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H1GE72
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H2566E
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HMJ159
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HL5831
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HBS066
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H9593U
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HRW444
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H1E077
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H0L889
孟凡
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HM6014
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2019/12/31
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HCH080
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HYL176
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H70B80
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2022/3/31
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H4938A
罗生合
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H5U923
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H6738Q
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HXR550
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H6551C
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HVS833
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HGP918
杜廷春
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67
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H3035J
杨德和
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小型汽车
HD6950
李先梅
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69
小型汽车
HAH858
刘爱君
2021/11/30
70
小型汽车
H81477
张智皓
2019/11/30
71
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HSZ168
仝瑞功
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72
小型汽车
HHA690
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73
小型汽车
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刘亮亮
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102
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HXL738
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HBC619
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刘吉国
2022/1/31
113
小型汽车
H9HZ33
贺塬方
2021/6/30
114
小型汽车
H5Q536
贾永强
2021/10/31
115
小型汽车
H6138M
王雪梅
2022/3/31
116
小型汽车
H3DY73
刘倩倩
2021/4/30
117
小型汽车
H2C886
齐宝杰
2020/7/31
118
小型汽车
HE2027
博爱县清化镇计划生育办公室
2021/10/31
119
小型汽车
HEE779
韩玉成
2021/10/31
120
小型汽车
H9HZ59
刘海利
2021/9/30
121
小型汽车
H1HS27
李冬杰
2021/9/30
122
小型汽车
H7HT21
郭莹莹
2021/12/31
123
小型汽车
HS1383
宋发堂
2021/5/31
124
小型汽车
H2FQ65
刘建康
2020/6/30
125
小型汽车
HA5741
张海平
2022/4/30
126
小型汽车
H2H825
许红星
2021/3/31
127
小型汽车
H35B26
顾朋朋
2022/8/31
128
小型汽车
H3AM99
陈小朝
2019/11/30
129
小型汽车
HHJ166
李爱好
2020/11/30
130
小型汽车
HFK388
买玉利
2020/11/30
131
小型汽车
HX1978
闪兰军
2022/4/30
132
小型汽车
HLF368
张兰兰
2022/3/31
133
小型汽车
H01845
刘旭
2022/3/31
134
小型汽车
H1E089
黄彬
2021/6/30
135
小型汽车
HWQ808
郜捞摸
2021/8/31
136
小型汽车
HWY558
吴乃振
2021/6/30
137
小型汽车
HR2826
许富林
2021/7/31
138
小型汽车
HZJ868
孙世昌
2019/10/31
139
小型汽车
H7718F
王爱兵
2020/11/30
140
小型汽车
H6GN75
赵良
2021/12/31
141
小型汽车
HYJ293
皇幼杰
2021/12/31
142
小型汽车
H6322A
贾军
2021/12/31
143
小型汽车
H2061L
刘超
2019/12/31
144
小型汽车
HPK102
张宝贝
2019/12/31
145
小型汽车
H9J112
逯建华
2022/6/30
146
小型汽车
H08A92
豆家伟
2021/4/30
147
小型汽车
H3KW29
张万吨
2022/7/31
148
小型汽车
H59F75
刘光涛
2022/6/30
149
小型汽车
H4M480
焦作市光源电力集团有限公司博爱分公司
2020/10/31
150
小型汽车
HSA216
王伟伟
2019/12/31
151
小型汽车
HCU298
褚小才
2020/1/31
152
小型汽车
HWQ167
王小强
2022/4/30
153
小型汽车
HGM089
高志强
2021/4/30
154
小型汽车
HGL229
高德胜
2021/7/31
155
小型汽车
H7HZ79
杨振华
2022/3/31
156
小型汽车
H1C019
张春杰
2020/1/31
157
小型汽车
HR2003
庞静
2021/3/31
158
小型汽车
HR9180
魏利军
2022/6/30
159
小型汽车
H5D826
毋小雪
2021/11/30
160
小型汽车
H9725P
买保芳
2021/1/31
161
小型汽车
H6263E
冯明明
2022/6/30
162
小型汽车
HBG358
李团结
2018/12/31
163
小型汽车
H27267
焦作市南博湾房地产开发有限公司
2022/4/30
164
小型汽车
HS6901
王海江
2022/4/30
165
小型汽车
HHA961
杨爱利
2022/5/31
166
小型汽车
H2392P
李亚峰
2020/11/30
167
小型汽车
HLN633
琚姣姣
2021/2/28
168
小型汽车
HE0990
杨卫生
2020/9/30
169
小型汽车
H8235L
陈小粉
2020/2/29
170
小型汽车
H7HA52
陈鑫磊
2020/9/30
171
小型汽车
HGY511
张存丽
2021/2/28
172
小型汽车
H8315F
侯金良
2022/2/28
173
小型汽车
HHX070
丁志勇
2022/4/30
174
小型汽车
HCB296
刘利利
2022/6/30
175
小型汽车
HVU058
贺超
2021/2/28
176
小型汽车
H7787U
魏成林
2020/9/30
177
小型汽车
HD5650
刘清凤
2019/6/30
178
小型汽车
HWS605
焦作百瑞特车轮有限公司
2020/2/29
179
小型汽车
HL1868
廉玉卫
2021/3/31
180
小型汽车
HAN116
范学枝
2020/5/31
181
小型汽车
HF8518
海本涛
2022/5/31
182
小型汽车
HFF099
路小亮
2022/6/30
183
小型汽车
HJG518
朱代见
2020/6/30
184
小型汽车
H7KP81
严六军
2022/6/30
185
小型汽车
HKG888
王明功
2021/6/30
186
小型汽车
H5U590
杜中贤
2022/6/30
187
小型汽车
HNF988
闪波
2020/9/30
188
小型汽车
HG7171
刘小磊
2020/9/30
189
小型汽车
HG1600
博爱县月山镇卫生院
2022/7/31
190
小型汽车
HDD161
常兴齐
2021/9/30
191
小型汽车
HPP551
博爱县清化镇农业服务中心
2021/9/30
192
小型汽车
H5E836
王保卫
2022/3/31
193
小型汽车
HDV818
焦作市安泰玻璃制品有限公司
2021/5/31
194
小型汽车
HLJ501
于利军
2019/9/30
195
小型汽车
HU7303
焦作诺实橡塑科技有限公司
2022/4/30
196
小型汽车
HXY639
博爱县中光建筑有限责任公司
2022/2/28
197
小型汽车
HMC228
贺保成
2020/5/31
198
小型汽车
HAX228
王有利
2020/7/31
199
小型汽车
HWH416
刘卫华
2022/7/31
200
小型汽车
HS7272
刘西风
2021/7/31
201
小型汽车
H8029P
李柏树
2021/9/30
202
小型汽车
HH1755
博爱县鑫竹饮料厂
2021/12/31
203
小型汽车
H6P460
范延峰
2020/5/31
204
小型汽车
HP2680
张东东
2022/3/31
205
小型汽车
HNE728
买龙
2021/1/31
206
小型汽车
H61557
刘静
2021/3/31
207
小型汽车
HFZ948
冯斌斌
2019/10/31
208
小型汽车
HB5233
好友轮胎有限公司
2021/6/30
209
小型汽车
H61079
李建设
2021/11/30
210
小型汽车
HB5613
赵社堂
2022/6/30
211
小型汽车
HWS008
秦永胜
2022/1/31
212
小型汽车
HHF001
皇甫存才
2021/1/31
213
小型汽车
H9N352
刘小路
2021/3/31
214
小型汽车
HSR180
李天宝
2020/6/30
215
小型汽车
HG9852
张公利
2022/7/31
216
小型汽车
H2D116
焦作市鹏鑫橡胶生产有限公司
2021/7/31
217
小型汽车
H2X781
毕可新
2022/6/30
218
小型汽车
HCD901
程玉兴
2021/11/30
219
小型汽车
H2R910
李磊磊
2021/3/31
220
小型汽车
HX2255
毕国利
2020/2/29
221
小型汽车
H9K358
李军
2022/4/30
222
小型汽车
HEE991
于有军
2022/2/28
223
小型汽车
H5M122
贺福朝
2022/4/30
224
小型汽车
H5153R
刘凌云
2020/4/30
225
小型汽车
H9A568
赵成功
2020/3/31
226
小型汽车
HX6623
刘小中
2021/4/30
227
小型汽车
HX2518
冯金柱
2021/4/30
228
小型汽车
HV6628
刘立功
2021/4/30
229
小型汽车
H0L358
张国星
2020/4/30
230
小型汽车
H8Y491
皇甫太山
2022/4/30
231
小型汽车
HWF650
王建禄
2020/9/30
232
小型汽车
H5851J
张丽霞
2021/9/30
233
小型汽车
HLA818
刘占水
2020/12/31
234
小型汽车
HDM822
桑敬卫
2022/1/31
235
小型汽车
HEF996
李恒亮
2021/12/31
236
小型汽车
H0791B
冯国宏
2019/11/30
237
小型汽车
HBM129
樊霜霜
2022/3/31
238
小型汽车
HAK389
吕跟年
2020/12/31
239
小型汽车
H9S173
李海洋
2022/4/30
240
小型汽车
HM5185
冯全勤
2020/3/31
241
小型汽车
HW5035
娄爱莲
2021/3/31
242
小型汽车
HCC049
李洪浩
2020/5/31
243
小型汽车
HBS693
程林娜
2022/5/31
244
小型汽车
H2JA75
武先锋
2022/5/31
245
小型汽车
HVN568
程道宜
2022/6/30
246
小型汽车
H6708W
程东虎
2022/5/31
247
小型汽车
HQK123
梁作刚
2019/11/30
248
小型汽车
HAJ180
李安家
2021/12/31
249
小型汽车
HXG386
于立光
2019/12/31
250
小型汽车
HJU308
豆中宝
2020/12/31
251
小型汽车
H90D11
刘亚芳
2022/1/31
252
小型汽车
HR1313
司光杰
2022/4/30
253
小型汽车
H5FC30
赵大永
2022/3/31
254
小型汽车
H3A033
纪登銮
2022/7/31
255
小型汽车
HJ7728
闪陆林
2021/6/30
256
小型汽车
HCY367
王强
2022/7/31
257
小型汽车
H1820W
赵金娥
2021/11/30
258
小型汽车
HYU110
贺颖颖
2022/1/31
259
小型汽车
H0JW22
李波
2022/6/30
260
小型汽车
HGX038
焦作市广兴化工有限责任公司
2020/9/30
261
小型汽车
H9D605
毋素花
2019/11/30
262
小型汽车
H7DY12
李磊磊
2022/5/31
263
小型汽车
H44016
黄海峰
2019/12/31
264
小型汽车
HC2568
许传昌
2021/12/31
265
小型汽车
HC3617
博爱县源泰化电有限责任公司
2022/1/31
266
小型汽车
HD3931
王巧
2021/5/31
267
小型汽车
H7756P
牛贵忠
2022/5/31
268
小型汽车
HM5769
陈西汉
2020/1/31
269
小型汽车
HHW515
王中正
2021/9/30
270
小型汽车
HCB258
刘艳飞
2021/10/31
271
小型汽车
H1HZ60
刘世峰
2022/1/31
272
小型汽车
HPP553
博爱县清化镇人力资源社会保障服务所
2021/11/30
273
小型汽车
H1638C
沈随胜
2021/2/28
274
小型汽车
H3175J
冯长钢
2022/1/31
275
小型汽车
HH6268
支毛毛
2021/2/28
276
小型汽车
H41767
庞鹏鹏
2021/8/31
277
小型汽车
HVH678
郭森林
2021/11/30
278
小型汽车
HAE833
马佳林
2020/11/30
279
小型汽车
H37650
王光云
2021/11/30
280
小型汽车
HDR818
张沙沙
2022/1/31
281
小型汽车
HM7158
高学录
2019/10/31
282
小型汽车
HJ5285
郭金城
2021/11/30
283
小型汽车
HK3788
冉小光
2021/3/31
284
小型汽车
HSU159
刘仓海
2022/4/30
285
小型汽车
HG3989
曹高峰
2021/4/30
286
小型汽车
HPS678
呼宝群
2020/10/31
287
小型汽车
HWY178
赵贵武
2021/10/31
288
小型汽车
H17C07
吕卫卫
2021/12/31
289
小型汽车
H9N026
杨建平
2021/10/31
290
小型汽车
HE3003
秦永旺
2021/6/30
291
小型汽车
HCU919
苏翠平
2022/2/28
292
小型汽车
HH9329
白保生
2022/6/30
293
小型汽车
HN0663
牛帅帅
2021/5/31
294
小型汽车
HJG689
乔琳
2022/7/31
295
小型汽车
H3JD78
乔静华
2022/8/31
296
小型汽车
HNR556
焦作市宏昌胶业有限公司
2022/2/28
297
小型汽车
HLE282
刘悠悠
2021/4/30
298
小型汽车
HCQ289
程乾乾
2022/3/31
299
小型汽车
H5628C
陈立峰
2022/7/31
300
小型汽车
HHA165
郜焦生
2021/10/31
301
小型汽车
H1R194
博爱县鼎鑫机动车驾驶员培训有限公司
2022/8/31
302
小型汽车
HC5098
陈宝臣
2021/1/31
303
小型汽车
H6884E
冯来普
2021/7/31
304
小型汽车
H2561B
豆辉
2020/3/31
305
小型汽车
HR8168
王开生
2022/2/28
306
小型汽车
HX0158
史二平
2021/12/31
307
小型汽车
HKM333
卢耐青
2022/8/31
308
小型汽车
H0721G
栗玉军
2021/8/31
309
小型汽车
HQQ988
张小四
2022/6/30
310
小型汽车
H6HF78
郜建华
2022/8/31
311
小型汽车
HEE865
王累累
2021/12/31
312
小型汽车
H1EX36
寇树星
2021/6/30
313
小型汽车
HN5968
常明喜
2020/10/31
314
小型汽车
HQ5698
李洪林
2020/9/30
315
小型汽车
HQB222
曹海涛
2022/8/31
316
小型汽车
HMC650
梅冲冲
2019/11/30
317
小型汽车
H9H971
李康
2021/9/30
318
小型汽车
H8V100
常小卫
2020/11/30
319
小型汽车
HLD448
刘永胜
2021/1/31
320
小型汽车
HP6910
王岩
2021/12/31
321
小型汽车
HNA839
聂娜娜
2020/2/29
322
小型汽车
HDQ268
赵大庆
2020/1/31
323
小型汽车
HFU288
王建民
2022/3/31
324
小型汽车
H05D00
樊灵丽
2022/8/31
325
小型汽车
HG9569
杨国营
2021/9/30
326
小型汽车
HQB858
乔文章
2020/11/30
327
小型汽车
HQ0308
侯庆东
2022/1/31
328
小型汽车
HSK966
张爱莲
2021/12/31
329
小型汽车
HFU918
陆海伟
2020/12/31
330
小型汽车
H0EW05
武涛涛
2020/12/31
331
小型汽车
HS7078
张小利
2021/2/28
332
小型汽车
HP7119
马志国
2021/1/31
333
小型汽车
HAH885
贺慎刚
2022/1/31
334
小型汽车
H2EC64
王允钢
2022/2/28
335
小型汽车
HPV968
吕亚林
2022/2/28
336
小型汽车
HHZ882
崔荣田
2022/1/31
337
小型汽车
H5C785
陈刚
2020/2/29
338
小型汽车
HB1217
吕帅
2021/3/31
339
小型汽车
H0GB73
高继红
2021/11/30
340
小型汽车
HRN368
王海军
2020/1/31
341
小型汽车
HS2985
庞进财
2022/3/31
342
小型汽车
H2EF38
皇甫宝良
2019/9/30
343
小型汽车
H0101W
赵志鹏
2022/8/31
344
小型汽车
HY8903
刘三利
2022/8/31
345
小型汽车
HZE506
张继涛
2021/9/30
346
小型汽车
HAL119
宋小雷
2021/12/31
347
小型汽车
HB2995
买克平
2021/5/31
348
小型汽车
H72E36
邱献武
2022/7/31
349
小型汽车
H6Z068
张骨鲁
2022/7/31
350
小型汽车
H1H005
王双全
2020/4/30
351
小型汽车
H3909B
卢智超
2022/6/30
352
小型汽车
HD8613
博爱县江龙塑业有限公司
2020/8/31
353
小型汽车
H9260P
仝佳佳
2020/12/31
354
小型汽车
H7X057
皇甫太山
2019/9/30
355
小型汽车
HFZ168
范发展
2020/1/31
356
小型汽车
HH5039
刘全利
2020/12/31
357
小型汽车
HJS397
贾帅帅
2021/1/31
358
小型汽车
H8C765
栗婕
2022/4/30
359
小型汽车
HBA688
焦作平光蓝十字医药连锁有限公司博爱店
2020/1/31
360
小型汽车
HR5959
于钢
2021/2/28
361
小型汽车
HX9911
王素梅
2020/2/29
362
小型汽车
HH8507
王杰
2021/2/28
363
小型汽车
HL8123
李文利
2021/10/31
364
小型汽车
HJ6866
张腊梅
2020/2/29
365
小型汽车
H1291S
王宁
2022/5/31
366
小型汽车
HV3513
杜建军
2021/4/30
367
小型汽车
H3251R
刘毛孩
2020/11/30
368
小型汽车
H2865M
辛保成
2019/12/31
369
小型汽车
HBD868
孙海洋
2021/12/31
370
小型汽车
HKD110
皇甫宜安
2019/12/31
371
小型汽车
H3DZ29
张陆军
2021/3/31
372
小型汽车
HQ9799
刘保险
2021/4/30
373
小型汽车
HY2258
谢建军
2021/5/31
374
小型汽车
HLB228
刘海燕
2022/4/30
375
小型汽车
HQ3122
乔帅帅
2022/4/30
376
小型汽车
H9MP29
张朝臣
2022/4/30
377
小型汽车
H7218A
王守顺
2021/11/30
378
小型汽车
H84519
宋跟良
2019/10/31
379
小型汽车
HSD526
杨香
2021/11/30
380
小型汽车
HXA028
张小兵
2021/11/30
381
小型汽车
HGL638
周国林
2021/10/31
382
小型汽车
HFV885
崔文忠
2022/1/31
383
小型汽车
H1233H
朱立新
2021/12/31
384
小型汽车
H12B99
朱乾坤
2022/1/31
385
小型汽车
HLX331
刘跟利
2022/4/30
386
小型汽车
H3FN32
王丙毅
2022/5/31
387
小型汽车
HJD098
王东
2020/8/31
388
小型汽车
HSB699
杨春喜
2019/12/31
389
小型汽车
H0DJ75
李长江
2020/5/31
390
小型汽车
HMA996
买小宝
2022/5/31
391
小型汽车
H2L314
毕建军
2021/9/30
392
小型汽车
HA4966
博爱县江瑞汽车销售服务有限公司
2020/11/30
393
小型汽车
HXY209
许保秋
2021/1/31
394
小型汽车
H5KT07
梁凯
2022/6/30
395
小型汽车
HYC851
杨恩菊
2022/8/31
396
小型汽车
H07D22
赵群生
2021/5/31
397
小型汽车
H0587R
李东生
2021/2/28
398
小型汽车
H5E860
李小俊
2018/12/31
399
小型汽车
H37777
吕丁香
2022/5/31
400
小型汽车
H2848H
李应时
2021/9/30
401
小型汽车
H5HQ70
邱佳佳
2020/7/31
402
小型汽车
HYY208
皇甫小明
2021/7/31
403
小型汽车
HQL766
马斌
2019/11/30
404
小型汽车
HX2232
闪小卫
2020/11/30
405
小型汽车
HGA688
焦作市力航工贸有限公司
2020/5/31
406
小型汽车
H65710
杨岩岩
2022/5/31
407
小型汽车
H8FQ86
陆吉星
2021/12/31
408
小型汽车
HSF995
周田丰
2020/3/31
409
小型汽车
H0K587
杜涛
2021/12/31
410
小型汽车
HV1137
王盼盼
2021/2/28
411
小型汽车
H1KF17
杨兴虎
2022/6/30
412
小型汽车
HR0396
焦作市科峰有色金属有限公司
2021/5/31
413
小型汽车
HUH956
孔照全
2020/5/31
414
小型汽车
H0DP96
张有才
2022/6/30
415
小型汽车
HL1733
琚绍琴
2021/7/31
416
小型汽车
H0886F
豆燕燕
2021/8/31
417
小型汽车
H08A59
张小军
2021/11/30
418
小型汽车
HAD586
毕鲁鲁
2020/3/31
419
小型汽车
H7JP17
辛瑞超
2021/4/30
420
小型汽车
HE4128
赵佳欢
2021/5/31
421
小型汽车
H87254
韩玉良
2021/4/30
422
小型汽车
HQ6932
窦红旗
2022/3/31
423
小型汽车
H2260W
杨国全
2022/3/31
424
小型汽车
HLS203
刘小三
2021/8/31
425
小型汽车
H2373K
杜康
2020/11/30
426
小型汽车
H1K395
王振
2022/3/31
427
小型汽车
H5U159
杜维志
2021/5/31
428
小型汽车
H9Z742
庞远红
2022/4/30
429
小型汽车
H0J218
张爱花
2020/10/31
430
小型汽车
HR0189
庞虎臣
2021/1/31
431
小型汽车
HC6455
崔仁虎
2020/7/31
432
小型汽车
HY7876
赵永
2022/7/31
433
小型汽车
HXK619
河南鑫桃园机械设备有限公司
2020/5/31
434
小型汽车
HVV859
王福成
2022/8/31
435
小型汽车
H8HA89
陈亮
2021/9/30
436
小型汽车
HVJ881
常小军
2021/11/30
437
小型汽车
H2LD87
焦作市中远橡胶工业有限公司
2022/6/30
438
小型汽车
H5M562
魏志民
2020/1/31
439
小型汽车
HF0161
张祥军
2021/11/30
440
小型汽车
H7E500
刘家礼
2021/7/31
441
小型汽车
H8LU91
张兰
2022/1/31
442
小型汽车
H0K268
王恒亮
2022/1/31
443
小型汽车
HZR188
毋新干
2021/4/30
444
小型汽车
HD9484
丁国政
2021/4/30
445
小型汽车
H9KV97
丁哈哈
2022/4/30
446
小型汽车
HG2569
许不浪
2022/5/31
447
小型汽车
HZ8558
武柏林
2019/12/31
448
小型汽车
H1FZ80
王五兵
2022/3/31
449
小型汽车
H66A31
崔小东
2022/2/28
450
小型汽车
H3KZ85
郝卫东
2022/6/30
451
小型汽车
H9KX33
王坚
2022/4/30
452
小型汽车
H2GQ82
宋佳佳
2020/6/30
453
小型汽车
HAQ333
买云福
2022/7/31
454
小型汽车
HLG998
郜文杰
2021/7/31
455
小型汽车
H7G752
范保瑞
2021/7/31
456
小型汽车
HY4558
李仁有
2021/12/31
457
小型汽车
HPD368
廉领弟
2020/12/31
458
小型汽车
HJB678
闪国胜
2021/1/31
459
小型汽车
HPP187
李小强
2021/12/31
460
小型汽车
HU0391
齐占胜
2022/2/28
461
小型汽车
H2103B
冯国宏
2019/6/30
462
小型汽车
HFU218
买喜江
2020/6/30
463
小型汽车
H0R417
张冬光
2022/6/30
464
小型汽车
H5195D
张洪涛
2020/7/31
465
小型汽车
HWM262
乔三利
2021/8/31
466
小型汽车
HUY528
张军利
2020/9/30
467
小型汽车
HWQ366
路伶俐
2021/12/31
468
小型汽车
HRE578
乔小霞
2022/2/28
469
小型汽车
HAK987
吕新年
2022/1/31
470
小型汽车
HF2009
胡绍唐
2020/3/31
471
小型汽车
HQF828
麻来运
2022/7/31
472
小型汽车
HD7988
杨鹏
2021/9/30
473
小型汽车
HMJ119
俞明军
2022/2/28
474
小型汽车
HYL179
河南倍蚁力轮胎有限公司
2022/2/28
475
小型汽车
HR3112
禹海生
2021/5/31
476
小型汽车
H8C182
皇甫幼林
2021/8/31
477
小型汽车
HGF579
王小兰
2019/12/31
478
小型汽车
H9276K
程天利
2021/12/31
479
小型汽车
H74686
张帅
2017/10/31
480
小型汽车
H2J655
杜保红
2021/8/31
481
小型汽车
H6V926
毋秋芬
2021/1/31
482
小型汽车
H5GW51
买园园
2021/7/31
483
小型汽车
H9585S
陈连英
2022/3/31
484
小型汽车
HP1281
杜新立
2022/8/31
485
小型汽车
H7K886
刘文杰
2021/6/30
486
小型汽车
H3Q809
王爱兵
2022/1/31
487
小型汽车
H1KZ27
赵蒙蒙
2022/8/31
488
小型汽车
H1H059
皇甫碧波
2021/12/31
489
小型汽车
H3Z526
路猛龙
2022/4/30
490
小型汽车
H7882U
史玉英
2020/10/31
491
小型汽车
H8FB79
李东羊
2022/8/31
492
小型汽车
H1EM58
李希英
2020/3/31
493
小型汽车
H1R562
牛志伟
2022/1/31
494
小型汽车
HC9222
程建忠
2022/2/28
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H2JS99
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